Uus peaminister kahtlustatav depressioon

Ja selle närvi põhjuste jaht

Neuraalsed detektiivid. Krediit: Pixabay / www_sion_pics

Kõik algas ketamiinist. Mõnedele, peamiselt loomaarstidele, on see hobuste rahusti. Teistele peoravim. Neile, kellel on raske kliiniline depressioon, potentsiaalne, otseses mõttes elupäästja. Ketamiini annus võib kiiresti depressiooni sümptomeid tuhmiks muuta, pakkudes kohest leevendust kõige pimedamatele mõtetele. Ja kuigi ketamiin ei tööta kõigile, tundub, et see töötab paljudel inimestel, keda tavalised antidepressandid ei puutu.

Ketamiin võiks olla meie parim juht depressiooni jahtimisel. Kui otsime, kus ketamiin mõjutab aju, ja kuidas see mõjutab aju, saame depressiooni põhjustamiseks elulisi vihjeid. Ja nii pikaajaliseks efektiivseks raviks. Kahes äsja ajakirjas Nature avaldatud uuringus kasutati täpselt seda trikki ja suurejooneliselt ei leitud mitte ainult veenvaid tõendeid pisikese ajupiirkonna kohta, vaid täpselt seda, mis selles depressiooni tekitamiseks valesti läheb - et mõned neuronid on sõna otseses mõttes depressioonis.

Depressiooni jaht on iga närvidetektiivi jaoks keeruline juhtum. Teie ajus on 86 miljardit neuroni. Kust hakata kahtlustatavaid otsima? Mõtleme korraks sellele järele. Me tahame, et kuskil ajus saaks kontrollida, kuidas tunnete, et asjad käivad - et asjad oleksid mõnikord oodatust paremad ja naudimist väärt. Ja kuskil ajus, millel on midagi pistmist serotoniiniga, kuna kliinilise depressiooni pikaajaline ravi on nn SSRI-d - ravimid, mis muudavad serotoniini kättesaadavamaks, peatades selle lagunemise.

Sisestage külgmine habenula. Veeretab keele maha, kas pole? Kuid see sobib kahtlustatava profiilile. See ühendub nii serotoniini kui ka dopamiini vabastavate neuronitega. Kui dopamiini neuronid lõhkevad aktiivsusega, on see signaal, et saime lihtsalt midagi oodatust paremat (serotoniini neuronid võivad signaalida sarnast). Ja kui külgne habenula vabastab aktiivsuse purunemise, peatab see dopamiini ja serotoniini neuronite lõhkemise. Takistab neil ajule ütlemast - hei, see oli ootamatu.

Nüüd on see tavaliselt üldiseks hüvanguks. Külgmine habenula saadab signaali, et äsja juhtunut oodati tegelikult. Nii et sina, väike dopamiini neuron ja sina, kallis serotoniini neuron, ei pea purskama - kõik on nii nagu peab. Selle habenula signaaliga teab teie aju, et maailm on etteaimatav ja saab oma äriga edasi minna; kui iga väiksema asja kohta öeldakse, et see on üllatav, veedaksite kogu päeva asju itsitades ja lüües, et näha, mida nad tegid. Sa oleksid kolmeaastane.

Kuid depressiooniga hiirte aju vaadates näeme, et nende külgmised habenulaed lõhkevad tavapärasest rohkem. Palju rohkem. "Midagi üllatavat" signaali saadetakse liiga palju ja valel ajal. Dopamiini ja serotoniini neuronid ei saa hullata ega mängida. Aju on röövitud mõnest võtmesignaalist, et elu on väärt jätkamist.

Selle tugeva kaudse tõendusmaterjali põhjal kahtlustame külgmist habenulat, et see on ühendatud õigete asjadega ja tema signaalid lähevad masendunud hiirtel heinajuurele. Nüüd vajame süüdimõistva otsuse saamiseks enamat kui kaudseid tõendeid. Vajame tõenäolist põhjust: kas ketamiin peatab purske ja eemaldab depressiooni? Ja meil on vaja motiivi: mis ajendab habenulat selle purunemise suurendamiseks?

Hailan Hu ja meeskonna kaks looduseuuringut vastasid mõlemale küsimusele. Alustame, nagu nad tegid, tõenäolise põhjusega: kui kleepime ketamiini habenulasse, kas see leevendab depressiooni? Jah. Masendunud rotid taastuvad. Hulgas testis taastatakse hataanulasse ketamiini süstimine roti élani abil: uuritakse, reageeritakse, nauditakse magusa magusa sahharoosi maitset.

(Ja see kehtib ka depressiooniga hiire tüübi kohta. Keegi ei usu, et rotid või hiired kogevad inimestel kliiniliste depressioonidega kaasnevaid raskeid ja kohutavaid mõtteid. Nii et leitakse ühine toime üsna erinevate näriliste liikide, igaühe vahel) tüüp, mis kordab inimese häire erinevaid aspekte, on võti uskuda, et kogu see töö on seotud depressiooniga.)

Õige, nii et ketamiin saab oma võlu kasutada habenula seest. Kuid me tahame tõendeid selle kohta, et sellel on habenula enda jaoks mingit mõju. Sest kindlasti, kui habenula liiga aktiivne lõhkemine põhjustab mingil moel depressiooni, peaks ketamiin purunema? Märkimisväärselt teeb. Ketamiin vähendab lõhkevate neuronite arvu tervete ajude samale arvule. Nüüd on meil tohutu hulk tõendeid depressiooni tõenäolise põhjuse kohta: habenula neuronid purskavad tulekahju, kui nad seda ei peaks, ja ketamiiniga lõhkemise peatamine peatab depressiooni (pisikestel närilistel).

Veelgi parem, kuna me teame, kuidas ketamiin kinnitub neuronile (NMDA retseptoritele, kui teile sellised asjad meeldivad), saaks Hu meeskond välja selgitada, milline konkreetne auk neuroni nahas avati, et lõhkemist põhjustada. Ketamiin peatas augu avanemise. Mis tähendab, et meil on nüüd konkreetne eesmärk depressioonivastaste ravimite ehitamiseks: selle augu, kanali peatamiseks, et liiga palju avada.

Ah, aga me suudame seda veelgi paremini teha. Hu ja meeskond läksid seejärel motiivi järgi küsima, miks habenula neuronid kõigepealt liiga palju lõhkevad. Miks see kanal on avatud, kui see ei peaks olema?

Esimene vihje oli habenulasse lõhkevate neuronite veider omadus. Kui te üldse midagi ei teinud, olid need neuronid teistest rohkem depressioonis. Puhkepositsioonil olevatel neuronitel on iseloomulik väike pinge, pinge, mis tuleneb erinevusest, kui palju ioone on neis ja mitu on väljaspool neid. Habenula lõhkevatel neuronitel oli puhkamisel madalam pinge kui teistel. Ja see madalam pinge tähendab, et purunev kanal on krunditud, avamiseks valmis; kui pinge on kõrgem, lülitatakse kanal välja. Arva ära? Depressiooniga rottidel on habenluus rohkem depressiooniga neuroneid. Ergo, liiga palju on neuroneid, mis on valmis ilma provokatsioonita, valel ajal ja vales kohas lõhkema. Peaaegu seal on meil motiiv peaaegu olemas. Mis siis põhjustas, et depressioonis oleks liiga palju neuroneid? Noh, mis iganes kontrollib ioonide erinevust neuronis ja väljaspool. Ja need osutusid aju teisteks rakkudeks, need, mis pole neuronid. Treppideta allapoole sõitmata töötajad, kes koristavad jama, parandavad purunenud sööginõud ja hoiavad toitu ja jooki voolamas. Glia.

Hu meeskond leidis, et iga habenula neuroni ümber mähitud on spetsiaalne glia rakk. Selle glia raku ülesanne on kaaliumi eemaldamine neuroni ümbrusest. (Kaalium on üks peamisi ioone, mis paneb neuronid korralikult tööle - sööge banaane, inimesed.) Depressiooniga hiirtel oli see glia rakk liiga hea. See kogunes rohkem kaaliumi kui peaks (kui neist asjadest hoolite, siis see väljendas KIR4.1 kanalit üle. Nüüd on õnnelik?). Ja mida tähendab vähem kaaliumi väljaspool neuronit? Jep: puhkeseisundis on neuronil madalam pinge. Motiiv on selge: liiga entusiastlik glia-rakk pühib kaugelt rohkem kaaliumi kui peaks, muutes selle närvikaaslase depressiooniks, nii masendunud, et see lõhkeb, kui ei peaks; ja see purunemine näib olevat põhjuseks sellele, mida me nimetame depressiooniks.

Miks on see teadmine veelgi parem? Ah, sest nüüd saame otsida ravimeid, et suunata konkreetne valesti liikuv mehhanism nendes glia rakutüüpides - ravimid, mille eesmärk on tasakaalustada kaaliumi nende neuronite ümber. Tõepoolest, Hu ja meeskond kasutasid hiirtel glia raku mehhanismi kinnistamiseks või blokeerimiseks geneetilisi trikke ja voila! Purunemine normaliseerus ja hiired paranesid. Ja kui teil on selline konkreetne narkootikumide sihtmärk, on fantastiline, kuna mida täpsem on töövahend, seda lihtsam on vältida ebameeldivaid kõrvaltoimeid.

Ettevaatuse tühistaja. Loetleme kõik asjad, mis takistavad seda, et see oleks parim asi alates Pop Tartsist. Alustuseks on need rotid ja hiired. Kurikuulsalt on keeruline tõlkida näriliste leidudest midagi, mis toimib inimestel. Väga vähesed närilistel töötavad ravimid muutuvad inimestel edukateks ravimiteks. Alzheimeri tõvega kliiniliste uuringute lõputud ebaõnnestumised on selleks piisavaks tõendiks. Veel üks pilk on see, et mängimiseks on ilmselgelt terve teine ​​lugu sellest, kuidas need gliad kõigepealt valesti lähevad - ja kuidas aitavad kõik hästi dokumenteeritud stressi rollid, elusündmused ja eelsoodumusega geenid kaasa. Lisaks ei tööta ketamiin kõigil inimestel; nii et see ei saa olla depressiooni põhjus

Kuid näib ebatõenäoline, et sellel on üksainus põhjus. Ja fakt, et ketamiin töötab, on lootusrikas. Hu ja meeskond on leidnud imeliselt konkreetsed eesmärgid, mida testida. Kui see ei osutu kliinilise depressiooni lahenduse peamiseks osaks, annab see palju ideid, mis võiks olla lahendus.

Väga väike osa sellest tööst oleks olnud võimalik ilma alusteadusteta, ilma teaduseta, mida ei juhita haiguste uurimise otsestest eesmärkidest. Võtame näiteks vihjeid, et külgmine habenula võib olla oluline. Need pärinevad inimestelt, kes uurivad, kuidas aju õpib. On olemas hästi välja töötatud teooria, kuidas dopamiinneuronite tulistamine kontrollib õppimist. See teooria ajendas suuri pingutusi mõistma: mis kontrollib dopamiini neuronite tulistamist? Ja siin oli kaevatud külgmine habenula, hilja aju varjatud osa, mis on armunud ja nüüdseks silmapaistvaks tõusnud. Ja veel mõned näited alusteaduse panusest hea mõõtmise jaoks: rottide käitumise testid, et teha kindlaks, kui depressioonis nad olid; või kuidas registreerida purunemine neuronites; või kuidas testida purunemist põhjustavat kanalit. Kõik need ja palju muud pärinevad inimestelt, keda õhutab uudishimu, mitte see, et neil käsitataks konkreetse haiguse kallal töötada.

Sest me ei saa kunagi teada, mis on aju häire saladuse vallandamisel võtmetähtsusega. Kuid nagu Hu ja meeskond dramaatiliselt näitasid, võime vihje nuusutamisel haarata kogu oma kogunenud teadusliku oskusteabe, nippe ja tööriistu ning kasutada neid ühe väikese vihje muutmiseks süüdistuse jaoks laialivalguvaks juhtumiks. Mäng käib.

Tahad rohkem? Jälgi meid Spike'is

Twitter: @markdhumphries